近日，华东师大生命科学学院

杨嘉龙团队研究成果

揭示t细胞免疫的进化规律，

(资料图片)

被选为advanced science的卷首文章

科研团队请来本校美术学院博士生贾点墨

绘制了一张图《鲤鱼跃龙门》

来解释这个科研发现——

在硬骨鱼（鲤鱼）进化（跃龙门）为

四足动物（龙）的过程中

t细胞免疫基本不变

保守的谷氨酰胺（分子式）代谢途径

为这种稳定进化奠定了分子基础

这张图，你读懂了么？

也可以继续往下看专业解读——

伴随生命的演化，免疫系统日趋复杂。

4.5亿年前，鱼类率先衍生出基于t、b细胞的适应性免疫系统；这种体系在漫长的进化中被继承和发扬，成为四足动物免疫防御的准则。然而，比较基因组学的证据显示，适应性免疫的左膀（t细胞）和右臂（b细胞），似乎经历了截然不同的进化模式。

b细胞免疫随着物种的演化而逐步完善，这不仅体现在新型免疫球蛋白、生发中心的依次出现，更体现在抗体亲和力成熟、类型转换等机制的相继获得。相比之下，t细胞的种类及核心组件，在硬骨鱼向四足动物进化的过程中却基本保持一致。

回顾4.5亿年的进化历程，自然选择的压力造成了五次物种大灭绝，使得四足动物与鱼类在免疫器官、生存环境、膳食结构等方面产生了巨大变化。

为应对这些挑战，b细胞免疫的进化与完善并不难以理解，而t细胞免疫的稳定遗传则显得愈发神秘。

研究团队：杨嘉龙教授、博士研究生李康、硕士研究生焦新迎、韦秀梅副教授

研究团队以罗非鱼、非洲爪蟾、鸡、小鼠等动物为研究对象，试图回答两个科学问题：

(1)比较基因组层面的t细胞稳定进化假说，是否体现在免疫学过程、功能和调控机制上？

(2)维持t细胞免疫稳定进化的潜在驱动力是什么？

研究团队首先以低等脊椎动物罗非鱼为模型，描绘了早期t细胞免疫的概况。罗非鱼t细胞通过动态增殖和凋亡，形成了典型的初次、记忆免疫应答；鱼类t细胞的完全活化依赖第一、第二信号的协同作用，并由ca2+-nfat、mapk/erk、nf-kb和mtorc1通路共同调节；选择性耗竭模型表明igm+b细胞可向t细胞递呈抗原，确保t细胞的活化和增殖。在功能上，鱼类t细胞具备特异性杀伤靶细胞的细胞毒性功能，并可辅助igm+b细胞的增殖和抗体分泌。这些结果表明，t细胞免疫的核心策略早在硬骨鱼中即已确立。

谷氨酰胺代谢调控硬骨鱼和四足动物t细胞免疫

为了解析鱼类t细胞免疫的调控机制，研究团队进行了转录组学分析。结果显示，罗非鱼使用了与哺乳动物相似的转录调控网络支持t细胞免疫；而病原感染罗非鱼后，t细胞的差异表达基因主要富集于代谢通路，且发生了大规模的代谢重编程。由于重编程的代谢程序均直接或间接溯源至谷氨酰胺分解代谢，进而探讨了谷氨酰胺代谢对罗非鱼t细胞免疫的调控。活化的罗非鱼t细胞增加了谷氨酰胺的利用；而谷氨酰胺剥夺或谷氨酰胺酶gls1的抑制，造成了t细胞增殖和效应功能的障碍。进一步的研究证实，mtorc1和mapk/erk通路承接了tcr信号，通过c-myc调控谷氨酰胺代谢，并促进罗非鱼t细胞免疫。

基于罗非鱼与哺乳动物在t细胞代谢及重编程方面的相似性，研究团队猜测：谷氨酰胺代谢调控t细胞免疫可能是有颌脊椎动物进化中的保守策略。

为了验证这一猜测，研究团队选取不同进化阶段的脊椎动物，分析了谷氨酰胺代谢与t细胞免疫的关联。

结果表明，罗非鱼、非洲爪蟾、鸡和小鼠共享了保守的c-myc驱动谷氨酰胺代谢以调控t细胞免疫的机制。此外，c-myc或gls1的敲降损害了人类jurkatt细胞的激活和增殖，而使用罗非鱼的相应分子重建谷氨酰胺代谢途径，能够挽救人类t细胞的免疫缺陷。该发现为理解t细胞免疫的进化提供了新视角，也为干预人类免疫缺陷提供了潜在途径。

谷氨酰胺代谢是硬骨鱼和四足动物之间t细胞功能相似性的分子基础

综上所述，该研究验证了t细胞免疫稳定进化的假说，并提出保守的转录调控网络和代谢程序，尤其是谷氨酰胺分解代谢，是硬骨鱼与四足动物之间t细胞功能相似性的分子基础。

华东师大生命科学学院博士研究生李康、韦秀梅副教授、硕士研究生焦新迎，和温州医科大学邓文海博士为本文的共同第一作者，华东师大杨嘉龙教授为本文通讯作者。该研究受到国家自然科学基金优秀青年科学基金项目、面上项目等资助。

图文/来源丨生命科学学院 科技处

编辑丨杜玥

上观号作者：华东师范大学

关键词：